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Situazione attuale e prospettive future: integrazione delle terapie mirate alla via di segnale PI3K/AKT nella pratica clinica per il carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali e HER2-negativo

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Released: August 16, 2026

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I recenti progressi nella cura del carcinoma mammario stanno ridefinendo il modo in cui gli esperti concepiscono la terapia mirata alla via di segnalazione PI3K/AKT per la malattia avanzata HR-positiva/HER2-negativa. Questa attività esamina le evidenze attuali ed emergenti sulla selezione del trattamento guidata dai biomarcatori, la diagnosi precoce delle alterazioni di PIK3CA/AKT/PTEN, le strategie di sequenziamento in evoluzione dopo la terapia endocrina e l’esposizione agli inibitori di CDK4/6. Inoltre, affronta questioni pratiche come la gestione dell’iperglicemia, la selezione dei pazienti, l’accesso regionale e il supporto multidisciplinare. I partecipanti analizzeranno come questi sviluppi possano contribuire a migliorare la scelta personalizzata della terapia, passando da un processo decisionale reattivo relegato al solo momento della progressione, ad una strategia attiva integrata che si preoccupi di avere queste informazioni disponibili, prima del momento decisionale.

Giampaolo Bianchini
Giampaolo Bianchini, MD
Cristina Saura Manich
Cristina Saura Manich, MD, PhD
Terapie mirate su PI3K/AKT per il carcinoma mammario avanzato HR-pos/HER2-neg

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Key Takeaways
  • L’analisi precoce delle alterazioni di PIK3CA/AKT/PTEN, sia al momento della primsa diagnosi di recidiva in tumori endocrino resistenti sia al momento della progressione dopo terapia a base di farmaci CDK4/6 inibitori, sta diventando sempre più importante per orientare la scelta personalizzata delle terapie, e sta diventando sempre più importante con l’espansione delle terapie mirate alla via di segnalazione PI3K/AKT disponibili per il carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo.
  • Nello studio INAVO120, inavolisib in combinazione con palbociclib/fulvestrant ha ridotto del 57% il rischio di progressione della malattia o di decesso in pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo in prima linea e tumore endocrino resistente, in presenza di mutazione di PIK3CA.

In questo commento, Cristina Saura Manich, MD, PhD, e Giampaolo Bianchini, MD, discutono dell’evoluzione del ruolo delle terapie mirate alla via di segnalazione PI3K/AKT per i pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo per i recettori ormonali (HR)/HER2-negativo, illustrando la pratica clinica attuale e le prospettive emergenti. Gli esperti affrontano inoltre i punti salienti e gli spunti di riflessione emersi dall’intero programma e condividono le loro risposte alle domande più frequenti poste dagli operatori sanitari che hanno partecipato al programma.

Giampaolo Bianchini, MD:
Il panorama terapeutico per il carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo si è evoluto considerevolmente negli ultimi anni. L’utilizzo di Alpelisib ha fornito la prima dimostrazione clinica della potenziale efficacia del targeting della via di segnale PI3K nel migliorare gli esiti dei pazienti selezionati sulla base di un biomarcatore, la mutazione del gene PIK3CA (studio SOLAR-1: sopravvivenza libera da progressione [PFS] mediana, 11,0 rispetto a 5,7 mesi con placebo più fulvestrant; hazard ratio: 0,65; IC 95%: 0,50-0,85; P <0,001), mentre dati più recenti e nuove autorizzazioni hanno ampliato le opzioni terapeutiche mirate su questo bersaglio terapeutico, e più in genrale, su questa via di segnale. Oggi, gli interrogativi principali sono: quando intervenire con farmaci mirati, quale componente di questa via di segnalazione colpire e in quale sequenza somministrare queste terapie e il trattamento endocrino nell’algoritmo terapeutico.

Uno sviluppo importante è rappresentato dall’emergere di dati estremanete robusti a sostegno di un’integrazione precoce delle terapie mirate a questa via di segnale. Nello studio di fase III INAVO120, l’aggiunta di inavolisib a palbociclib e fulvestrant, che rappresentava uno standard terapeutico in questa popolazione, ha migliorato in modo statisticamente e clinicamente significativo la PFS nei pazienti con malattia endocrino-resistente e mutazione di PIK3CA recidivata durante la terapia endocrina adiuvante o entro 12 mesi dal suo completamento (PFS mediana: 15,0 rispetto a 7,3 mesi; hazard ratio: 0,43; IC 95%: 0,32-0,59; P <0,001). I risultati di questo studio supportano da una parte il valore di un’inibizione precoce della via di segnalazione PI3K come strategia per prolungare il controllo della malattia, dall’altra il potenziale di utilizzo combinato con terapia endocrina e CDK4/6 inibittori, cioè bloccando contemporaneamente tutte e tre queste importanti vie di segnale.

Cristina Saura Manich, MD, PhD:
Il nostro approccio è cambiato considerevolmente negli ultimi anni. Anziché attendere la progressione della malattia dopo la terapia di prima linea con inibitori di CDK4/6, in caso di malattia endocrino-resistente oggi risulta raccomancato, quando possibile, ricercare precocemente le mutazioni di PIK3CA (e alteraziooni della via di segnale come AKT e PTEN) utilizzando o il tessuto tumorale d’archivio o quello prelevato da una sede metastatica, o ancora tramite una ricerca di questa mutazione sul DNA tumorale circolante, cioè tramite una biopsia liquida. Questo consente di identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di terapie mirate alla via di segnalazione PI3K e supporta la pianificazione terapeutica prima della progressione. Al momento della progressione dopo una terapia di prima linea, in particolare dopo trattamento con inibitore dell’aromatasi e CDKK4/6 inibitore, la biopsia liquida è la strategia preferibile in quanto consente di rilevare mutazioni di ESR1 di nuova acquisizione e, in alcuni pazienti, ulteriori alterazioni della via di segnalazione PI3K suscettibili di intervento terapeutico, che potrebbero influire sulle successive decisioni terapeutiche. Con la crescente complessità del sequenziamento, le analisi precoci sui biomarcatori ci aiutano ad anticipare le future opportunità terapeutiche, anziché dover reagire alla progressione della malattia.

Integrazione nella pratica clinica delle terapie mirate alla via di segnalazione PI3K/AKT
Cristina Saura Manich, MD, PhD:
Nella pratica clinica, questi dati rafforzano la necessità di allineare la scelta del trattamento alla biologia della malattia, alle terapie precedenti e ai meccanismi di resistenza previsti. Una strategia di analisi proattiva può aiutare gli operatori sanitari a individuare i candidati idonei alla terapia mirata alla via di segnalazione, mantenendo al contempo la possibilità di adeguare le successive scelte terapeutiche in base all’emergere di nuovi riscontri molecolari.

L’integrazione di queste terapie richiede inoltre di bilanciare l’efficacia con considerazioni di ordine pratico, tra cui la sensibilità endocrina, il carico di malattia, le comorbilità, le tossicità previste, le preferenze del paziente e l’accesso locale alle terapie. L’iperglicemia rimane un evento avverso importante associato all’inibizione della via di segnalazione PI3K, sottolineando l’importanza della collaborazione con endocrinologi o diabetologi per monitorare e gestire la tossicità correlata al trattamento.

Le evidenze cliniche spesso si evolvono più rapidamente dell’accesso alle nuove terapie e le differenze in termini di rimborso e regolamentazione rispetto agli inibitori della via di segnalazione PI3K già approvati continuano a influire sull’integrazione in tutta Europa. Queste differenze regionali evidenziano la necessità di conciliare le nuove evidenze scientifiche con le risorse disponibili a livello locale nello sviluppo di piani di terapeutici personalizzati. Gli operatori sanitari possono applicare questi concetti avvalendosi dello strumento interattivo di supporto alle decisioni cliniche associato a questa attività, che offre indicazioni basate sulle evidenze per la selezione e il sequenziamento dei trattamenti guidati dai biomarcatori nel carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo.

Nel corso di questo programma formativo, i risultati dei sondaggi tra i partecipanti hanno mostrato un miglioramento della familiarità con le terapie mirate alla via di segnalazione PI3K/AKT per il carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo. Ad esempio, i partecipanti hanno mostrato progressi nell’individuazione dei candidati appropriati per la terapia mirata alla via di segnalazione PI3K/AKT (dal 47% al basale all’89% dopo la valutazione), nell’integrazione di questi agenti nella pianificazione terapeutica (dal 46% al basale all’87% dopo la valutazione) e nella comprensione del ruolo dei biomarcatori nella selezione del trattamento (dall’82% al basale al 93% dopo la valutazione). Tuttavia, i risultati hanno evidenziato anche la persistente necessità di formazione sulla gestione dell’iperglicemia associata al trattamento e sull’utilità pratica della collaborazione con endocrinologi o diabetologi, rilevando al contempo che gli inibitori della via di segnalazione PI3K/AKT di più recente sviluppo hanno mostrato una migliore tollerabilità.

Terapie emergenti e studi clinici in corso
Giampaolo Bianchini, MD:
Studi più recenti contribuiscono a sviluppare ulteriormente le conoscenze acquisite con gli inibitori di PI3K e ad espandere le opzioni terapeutiche disponibili. Alla conferenza annuale ASCO 2026, i ricercatori hanno presentato i risultati positivi dello studio di fase III VIKTORIA-1, che hanno dimostrato come una terapia a base di gedatolisib, un farmaco che ha come target PIK3CA e mTOR e si somministra pe via endovenosa, abbia migliorato la PFS rispetto ad alpelisib più fulvestrant nei pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo e mutazione di PIK3CA, precedentemente trattati con un inibitore di CDK4/6 (PFS mediana, 11,1 mesi con gedatolisib più palbociclib e fulvestrant rispetto a 5,6 mesi con alpelisib più fulvestrant; hazard ratio: 0,50; IC 95%: 0,37-0,68; P <0,0001). Questi risultati suggeriscono che colpire più componenti della via di segnalazione PI3K/mTOR potrebbe rappresentare un’ulteriore strategia terapeutica caratterizzata da un profilo di sicurezza distinto. È importante sottolineare che il 14 luglio 2026 la FDA ha approvato gedatolisib in associazione a fulvestrant, con o senza palbociclib, per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR-positivo/HER2-negativo, senza mutazione di PIK3CA rilevata, andato incontro a progressione durante o dopo almeno una linea di terapia endocrina nel contesto metastatico. In questo contesto, appare poco chiaro il ruolo dell’aggiunta di palbociclib a gedatolisib e fulvestrant.

Lo sviluppo clinico sta progredendo anche con gli inibitori allosterici di PI3Kα di nuova generazione, progettati per migliorare la selettività verso PI3Kα mutato e ridurre le tossicità associate a PI3Kα wild-type. Nello studio di fase I/II ReDiscover, zovegalisib più fulvestrant ha mostrato un’attività preliminare in pazienti con carcinoma mammario metastatico HR-positivo/HER2-negativo e mutazione di PIK3CA, sottoposti a numerosi trattamenti precedenti, dopo una terapia con un inibitore di CDK4/6, con una PFS mediana di 11,1 mesi e un’ORR del 43%. I dati di sicurezza riportati comprendevano prevalentemente iperglicemia di grado 1, nessun caso di iperglicemia di grado 4/5 e l’interruzione del trattamento per cause correlate alla terapia nel 6,7% dei pazienti (NCT05216432). Anche zovegalisib è in fase di valutazione nello studio di fase III ReDiscover-2 dopo la progressione della malattia indotta dagli inibitori di CDK4/6 (NCT06982521). Tersolisib è attualmente in fase di valutazione in uno studio di fase III di prima linea sul carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo con mutazione di PIK3CA, i cui risultati di efficacia e sicurezza non sono ancora disponibili (NCT07174336). Lo studio di fase III INAVO123, attualmente in corso, sta esaminando in modo analogo l’integrazione precoce dell’inibizione della via di segnalazione PI3K con inavolisib più un inibitore di CDK4/6 e letrozolo nella malattia ormono-sensibile con mutazione di PIK3CA (NCT06790693). Nel complesso, questi studi potrebbero contribuire a definire più precisamente il ruolo delle terapie mirate alla via di segnalazione nelle future strategie terapeutiche.

Cristina Saura Manich, MD, PhD:
Il futuro della terapia mirata alla via di segnalazione PI3K/AKT dipenderà probabilmente da analisi precoci sui biomarcatori, strategie di sequenziamento più chiare e dati continui provenienti da studi clinici per definire quali pazienti traggono maggior beneficio da specifici approcci mirati a tale via. In definitiva, il nostro obiettivo è fornire la terapia giusta al paziente giusto al momento giusto, supportati da una sequenza terapeutica accurata e dalla partecipazione continua agli studi clinici.

Applicate i concetti discussi in questo commento completando il caso di studio interattivo associato a questa attività, incentrato sulla selezione del trattamento guidata dai biomarcatori, sul sequenziamento e sulla gestione delle terapie mirate alla via di segnalazione PI3K/AKT nel carcinoma mammario avanzato HR-positivo/HER2-negativo.

Le vostre opinioni
Qual è la vostra opinione sull’integrazione delle terapie mirate alla via di segnalazione PI3K/AKT nella pratica clinica quotidiana per i pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR-positivo/HER2-negativo? Rispondete alla domanda del sondaggio e pubblicate un commento per partecipare alla discussione. Visitate la pagina del programma per accedere alle risorse correlate e ad altri materiali formativi relativi a questo argomento.

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Qual è il principale ostacolo all’utilizzo di terapie mirate alla via di segnalazione PI3K/AKT nei pazienti idonei?

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