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Onde estamos e para onde vamos: integração de terapêuticas dirigidas à via PI3K/AKT na prática clínica para o cancro da mama avançado com recetores hormonais positivos e HER2 negativo

Clinical Thought
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Released: August 17, 2026

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Os avanços recentes no tratamento do cancro da mama estão a redefinir a perspetiva dos especialistas sobre as terapêuticas dirigidas à via PI3K/AKT na doença avançada com recetor hormonal positivo (HR+) e HER2 negativo (HER2-). Esta atividade examina as evidências atuais e emergentes sobre a seleção de tratamento guiada por biomarcadores, a realização precoce de testes para alterações nos genes PIK3CA/AKT/PTEN, a evolução das estratégias de sequenciação após terapia endócrina e exposição a inibidores de CDK4/6, bem como aspetos práticos relacionados com o controlo da hiperglicemia, a seleção de doentes, o acesso aos tratamentos em diferentes contextos regionais e o apoio multidisciplinar. Os participantes analisarão de que forma estes avanços podem contribuir para a transição de uma abordagem reativa, centrada na progressão da doença, para um modelo de cuidados mais individualizado.

Giampaolo Bianchini
Giampaolo Bianchini, MD
Cristina Saura Manich
Cristina Saura Manich, MD, PhD
Terapias PI3K AKT para ABC HRpos HER2neg


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Key Takeaways
  • A realização precoce de testes para alterações nos genes PIK3CA/AKT/PTEN — quer no momento do diagnóstico de recidiva avançada/metastática, quer antes da decisão sobre a linha de tratamento subsequente — é cada vez mais importante para orientar a sequenciação terapêutica individualizada, à medida que se expande a utilização de terapêuticas dirigidas à via PI3K/AKT no cancro da mama avançado com recetores hormonais positivos (HR+) e HER2 negativo (HER2-).
  • No estudo INAVO120, a combinação de inavolisib com palbociclib/fulvestrant reduziu em 57% o risco de progressão ou morte em doentes com cancro da mama avançado HR-positivo/HER2-negativo com mutação no gene PIK3CA.

Neste comentário, a Dra. Cristina Saura Manich, PhD, e o Dr. Giampaolo Bianchini, discutem o papel crescente das terapêuticas dirigidas à via PI3K/AKT no tratamento de doentes com cancro da mama avançado com recetores hormonais (RH) positivos e HER2 negativo, abordando tanto a prática atual como as perspetivas futuras. Os especialistas apresentam também os principais destaques e conclusões de todo o programa, bem como as suas respostas a perguntas frequentes colocadas pelos profissionais de saúde (HCPs) que participaram na iniciativa.

Dr. Giampaolo Bianchini:
O cenário de tratamento do cancro da mama avançado HR-positivo/HER2-negativo evoluiu consideravelmente nos últimos anos. O alpelisib estabeleceu a prova de conceito de que inibir a via PI3K poderia melhorar os resultados em doentes selecionados com base em biomarcadores (SOLAR-1: mediana de sobrevivência livre de progressão [SLP] de 11,0 meses versus 5,7 meses com placebo mais fulvestrant; rácio de risco: 0,65; 95% CI: 0,50-0,85; P < 0,001). Mais recentemente, novos dados clínicos e aprovações regulamentares ampliaram as opções de tratamento disponíveis. Atualmente, as principais questões são quando intervir, qual a componente da via que deve ser alvo da intervenção e como sequenciar estas terapêuticas em relação ao tratamento endócrino.

Um avanço importante é o aparecimento de dados que corroboram a integração mais precoce de terapêuticas dirigidas a vias específicas. No estudo de fase III INAVO120, a adição de inavolisib ao palbociclib e fulvestrant melhorou a sobrevivência livre de progressão (SLP) em doentes com doença endócrina resistente e com mutação PIK3CAcom recidiva durante ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapêutica endócrina adjuvante (SLP mediana: 15,0 vs 7,3 meses; rácio de risco: 0,43; 95% CI: 0,32-0,59; P < 0,001), apoiando a inibição precoce da via PI3K como uma estratégia para prolongar o controlo da doença.

Dra. Cristina Saura Manich, PhD:
A nossa abordagem terapêutica mudou consideravelmente nos últimos anos. Em vez de esperar pela progressão da doença após o tratamento de primeira linha com inibidores de CDK4/6, recomendo agora a pesquisa de mutações no gene PIK3CA com a utilização de tecido tumoral de arquivo ou metastático precocemente no cenário de doença metastática, sempre que viável. Isto identifica os doentes que se podem beneficiar de terapias dirigidas à via PI3K e auxilia no planeamento do tratamento antes da progressão. No momento da progressão da doença, a biópsia líquida oferece a oportunidade de detetar mutações no gene ESR1 recém-adquiridas e, em alguns doentes, alterações acionáveis adicionais na via PI3K que podem influenciar decisões terapêuticas subsequentes. À medida que a sequenciação se torna mais complexa, a realização precoce de testes de biomarcadores ajuda-nos a antecipar futuras oportunidades terapêuticas, em vez de apenas reagir à progressão da doença.

Implementação da Terapêutica Dirigida à Via PI3K/AKT na Prática Clínica
Dra. Cristina Saura Manich, PhD:
Na prática clínica, estes dados reforçam a necessidade de alinhar a escolha do tratamento com a biologia da doença, a terapêutica prévia e os potenciais mecanismos de resistência. Uma estratégia de testagem molecular proativa pode ajudar os profissionais de saúde a identificar precocemente os melhores candidatos para terapias guiadas por vias específicas, permitindo, ao mesmo tempo, ajustar as escolhas de tratamento subsequentes à medida que surgem novas descobertas moleculares.

A implementação também exige equilibrar a eficácia com considerações práticas, incluindo a sensibilidade endócrina, a carga tumoral, as comorbilidades, o perfil de toxicidade esperado, as preferências dos doentes e o acesso local aos tratamentos. A hiperglicemia é um evento adverso importante associado à inibição da via PI3K, reforçando a importância da colaboração estreita com endocrinologistas ou diabetologistas para a monitorização e a gestão eficaz da toxicidade relacionada com o tratamento.

A evidência clínica evolui frequentemente de forma mais rápida do que o acesso às novas terapêuticas, e as diferenças regulamentares e de reembolso relacionadas com os inibidores da via PI3K já aprovados continuam a influenciar a implementação nos diferentes países europeus. Estas diferenças regionais realçam a necessidade de conciliar a evidência científica emergente com a disponibilidade local dos medicamentos ao elaborar planos de tratamento individualizados. Os profissionais de saúde podem aplicar estes conceitos utilizando a ferramenta interativa de apoio à decisão clínica, que acompanha o material desde programa e que fornece orientações baseadas na evidência para a seleção e a sequenciação de tratamentos guiados por biomarcadores no cancro da mama avançado com recetor hormonal positivo (HR+) e HER2 negativo (HER2-).

Ao longo deste programa educativo, os resultados das avaliações realizadas junto dos participantes demonstraram uma maior familiaridade com as terapias dirigidas à via PI3K/AKT para o cancro da mama avançado HR-positivo/HER2-negativo. Por exemplo, observou-se uma melhoria na capacidade de identificar candidatos adequados para tratamento dirigido à via PI3K/AKT (de 47% na avaliação inicial para 89% na pós-avaliação), na incorporação destes agentes no planeamento do tratamento (de 46% na avaliação inicial para 87% na pós-avaliação) e na compreensão do papel dos biomarcadores na seleção do tratamento (de 82% na avaliação inicial para 93% na pós-avaliação). No entanto, os resultados demonstraram também uma necessidade contínua de educação sobre a gestão da hiperglicemia associada ao tratamento e sobre o valor prático da colaboração com endocrinologistas ou diabetologistas. Simultaneamente, foi reconhecido que os inibidores mais recentes da via PI3K/AKT apresentam um melhor perfil de tolerabilidade.

Terapias Emergentes e Ensaios Clínicos em Curso
Dr. Giampaolo Bianchini:
Estudos recentes continuam a expandir as possibilidades terapêuticas com inibidores de PI3K de primeira geração. Na Conferência Anual da ASCO 2026, foram apresentados resultados positivos do estudo de fase III VIKTORIA-1, que demonstraram uma melhoria significativa da sobrevivência livre de progressão (SLP) com dois esquemas terapêuticos com gedatolisib em comparação com alpelisib mais fulvestrant em doentes com cancro da mama avançado com mutação no gene PIK3CA e receptor hormonal positivo/HER2-negativo previamente tratados com inibidor de CDK4/6 (SLP mediana de 11,1 meses com gedatolisib mais palbociclib e fulvestrant versus 5,6 meses com alpelisib mais fulvestrant; rácio de risco: 0,50; 95% CI: 0,37-0,68; P < 0,0001). Estes resultados sugerem que visar múltiplos componentes da via PI3K/mTOR pode oferecer outra estratégia terapêutica com um perfil de segurança distinto das abordagens atualmente disponíveis. De salientar que, a 14 de Julho de 2026, a FDA aprovou o gedatolisib em combinação com fulvestrant, com ou sem palbociclib, para adultos com cancro da mama localmente avançado ou metastático HR-positivo/HER2-negativo sem mutação PIK3CA detetada, após progressão durante ou após pelo menos uma linha de terapêutica endócrina no cenário metastático.

O desenvolvimento clínico de novas terapêuticas continua a avançar com os inibidores alostéricos de PI3K α de nova geração, concebidos para melhorar a seletividade para a PI3K α mutante e reduzir a toxicidade associada à PI3K α wild type. No estudo de fase I/II ReDiscover, o zovegalisib em combinação com fulvestrant demonstrou atividade em doentes com cancro da mama metastático HR-positivo/HER2-negativo, com mutação no gene PIK3CA, previamente submetidas a múltiplas linhas de tratamento (incluindo inibidores de CDK4/6), com uma mediana de sobrevivência livre de progressão (SLP) de 11,1 meses e uma taxa de resposta objetiva (TRO) de 43%. Em termos de perfil de toxicidade, os efeitos secundários reportados incluíram predominantemente hiperglicemia de grau 1 (sem hiperglicemia de graus 4 ou 5) e descontinuação do tratamento em 6,7% dos doentes (NCT05216432). O zovegalisib está também a ser avaliado no estudo de fase III ReDiscover-2, em doentes com progressão após inibidor de CDK4/6 (NCT06982521). O tersolisib está a ser avaliado num estudo de fase III de primeira linha para o cancro da mama avançado HR-positivo/HER2-negativo com mutação no gene PIK3CA , sendo que os resultados de eficácia e segurança ainda não estão disponíveis (NCT07174336). Paralelamente, o estudo de fase III INAVO123, atualmente em curso, avalia a incorporação mais precoce da inibição da via PI3K com inavolisib, associado a um inibidor de CDK4/6 e letrozol, em casos de doença endócrino-sensível e com mutação no gene PIK3CA (NCT06790693). Em conjunto, estes estudos podem refinar ainda mais a utilização de terapêuticas dirigidas a vias biológicas específicas em futuras estratégias de tratamento.

Dra. Cristina Saura Manich, PhD:
O futuro dos tratamentos dirigidos à via PI3K/AKT dependerá provavelmente da integração precoce da testagem de biomarcadores, da definição de estratégias de sequenciação mais claras e da contínua geração de evidência clínica para definir quais os doentes que mais beneficiam de abordagens específicas dirigidas a esta via. Em última análise, o nosso objetivo é oferecer a terapêutica certa ao doente certo, no momento certo, com o apoio de uma sequenciação criteriosa e da participação contínua em ensaios clínicos.

Convidamo-lo agora a aplicar os conceitos abordados neste comentário, completando o desafio de caso interativo associado, focado na seleção de tratamento guiada por biomarcadores, na sequenciação e gestão de terapêuticas dirigidas à via PI3K/AKT no cancro da mama avançado HR-positivo/HER2-negativo.

As Suas Opiniões
Qual é a sua opinião sobre a incorporação de terapêuticas dirigidas à via PI3K/AKT na prática clínica diária para doentes com cancro da mama localmente avançado ou metastático, com recetor hormonal positivo (HR+) e HER2 negativo (HER2-)? Responda à pergunta da sondagem e deixe um comentário para participar na discussão. Visite a página do programa para aceder aos recursos relacionados e a outros conteúdos educativos sobre este tema.

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1.

Qual é o principal obstáculo que enfrenta em relação à utilização da terapêuticas dirigidas à via PI3K/AKT em doentes elegíveis?

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