Ask AI
Back Back1

Wo wir heute stehen und in welche Richtung bewegen wir uns: Integration von PI3K/AKT-Signalweg-gerichteten Therapien in die klinische Praxis für Hormonrezeptor-positiven/HER2-negativen fortgeschrittenen Brustkrebs (ABC)

Start Activity
Clinical Thought
Clinical Thought Start Activity
See Activity Information

Released: August 24, 2026

See Activity Collection

Step 1 of 2

1 ClinicalThought 2 Complete Activity

Jüngste Fortschritte in der Brustkrebsbehandlung verändern die Sichtweise von Experten auf die PI3K/AKT-Signalweg-gerichtete Therapie bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs. Diese Aktivität untersucht aktuelle und neue Erkenntnisse zur biomarker-gestützten Therapieauswahl, zu frühzeitigen Tests für PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen, zu sich entwickelnden Sequenzierungsstrategien nach endokriner Therapie und Vorbehandlung mit CDK4/6-Inhibitoren sowie zu praktischen Fragen wie dem Management von Hyperglykämie, der Patientinnen-Auswahl, dem regionalen Zugang und der multidisziplinären Unterstützung. Die Lernenden werden sich damit auseinandersetzen, wie diese Entwicklungen dazu beitragen, die Behandlungsplanung von einer reaktiven Entscheidungsfindung im Verlauf der Erkrankung hin zu einer individuelleren Betreuung zu verlagern.

Giampaolo Bianchini
Giampaolo Bianchini, MD
Cristina Saura Manich
Cristina Saura Manich, MD, PhD
PI3K-AKT-Therapien für HR+ HER2- ABC

Continue
Key Takeaways
  • Frühzeitige Tests auf PIK3CA/AKT/PTEN-Veränderungen, entweder bei der Diagnose einer fortgeschrittenen/metastasierten Brustkrebserkrankung oder vor der nächsten Behandlungsentscheidung, sind zunehmend wichtig für die Steuerung individualisierter Therapie-Sequenzen, da die auf den PI3K/AKT-Signalweg abzielenden Therapie-Optionen bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs zunehmen.
  • In der INAVO120-Studie reduzierte Inavolisib in Kombination mit Palbociclib/Fulvestrant das Risiko des Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes um 57 % bei Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem, HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs.

In diesem Kommentar diskutieren Cristina Saura Manich, MD, PhD, und Giampaolo Bianchini, MD, die sich entwickelnde Rolle von PI3K/AKT-Signalweg-gerichteten Therapien für Patientinnen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs, einschließlich der aktuellen Praxis und neuer Entwicklungen. Die Experten präsentieren außerdem die wichtigsten Erkenntnisse und fassen die Schlüsselinformationen des Gesamtprogramms zusammen. Zudem beantworten sie häufig gestellte Fragen von medizinischen Fachkräften, die an dem Programm teilgenommen haben.

Giampaolo Bianchini, MD:
Die Behandlungsmöglichkeiten für HR-positive/HER2-negative fortgeschrittene Brustkrebserkrankungen haben sich in den letzten Jahren erheblich weiterentwickelt. Alpelisib lieferte den Machbarkeitsnachweis, dass die gezielte Hemmung des PI3K-Signalwegs die Behandlungsergebnisse bei anhand von Biomarkern selektierten Patientinnen verbessern könnte (SOLAR-1: medianes progressionsfreies Überleben [PFS] 11,0 gegenüber 5,7 Monate mit Placebo plus Fulvestrant; relatives Risiko: 0,65; 95 % KI: 0,50–0,85; P < 0,001). Neuere Daten und Zulassungen haben die Behandlungsmöglichkeiten erweitert. Heute lauten die Schlüsselfragen: Wann soll eingegriffen werden? Welche Komponente des Signalwegs soll gezielt therapiert werden? Und wie sollen diese Therapien mit der endokrinen Behandlung kombiniert werden?

Eine wichtige Entwicklung aktuelle Daten, die eine vorherige Integration der auf Signalwege ausgerichteten Therapie unterstützen. In der Phase-III-Studie INAVO120 verbesserte die Hinzunahme von Inavolisib zu Palbociclib und Fulvestrant das PFS bei Patientinnen mit PIK3CA-mutierter, endokriner Resistenz unter adjuvanter Therapie und einem Rezidiv während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten endokrinen Therapie (medianes PFS: 15,0 gegenüber 7,3 Monaten; relatives Risiko: 0,43; 95 % KI: 0,32–0,59; P < 0,001), was die frühe Hemmung des PI3K-Signalwegs als Strategie zur Verlängerung der Krankheitskontrolle unterstützt.

Cristina Saura Manich, MD, PhD:
Unser Ansatz hat sich in den letzten Jahren erheblich verändert. Anstatt nach einer Erstlinientherapie mit CDK4/6-Inhibitoren bis zum Fortschreiten der Erkrankung zu warten, empfehle ich nun, wann immer möglich, frühzeitig im metastasierten Stadium archiviertes oder metastasiertes Tumorgewebe auf PIK3CA-Mutationen zu testen. Dadurch werden Patientinnen identifiziert, die von Therapien profitieren könnten, die auf den PI3K-Signalweg abzielen, und die Behandlungsplanung bereits vor dem erneuten Fortschreiten der Erkrankung unterstützt. Bei Krankheitsprogression bietet die Liquid Biopsy („Flüssigbiopsie“)  die Möglichkeit, neu erworbene ESR1-Mutationen und bei einigen Patientinnen zusätzliche therapeutisch relevante Veränderungen im PI3K-Signalweg zu erkennen, die dann wiederum Einfluss auf nachfolgende Behandlungsentscheidungen haben können. Da die Sequenzierung immer komplexer wird, helfen uns frühzeitige Tests von Biomarkern dabei, zukünftige therapeutische Möglichkeiten vorherzusehen, anstatt erst auf das Fortschreiten der Krankheit reagieren zu müssen.

Implementierung der PI3K/AKT-Signalweg-gerichteten Therapie in der Praxis
Cristina Saura Manich, MD, PhD:
In der Praxis unterstreichen diese Daten die Notwendigkeit, die Behandlungsauswahl an der Krankheitsbiologie, der vorangegangenen Therapie und den zu erwartenden Resistenzmechanismen auszurichten. Eine proaktive Teststrategie kann medizinischen Fachkräften dabei helfen, geeignete Kandidatinnen für eine auf Signalwege ausgerichtete Therapie zu identifizieren und gleichzeitig Raum für die Anpassung der nachfolgenden Behandlungsentscheidungen zu lassen, sobald neue molekulare Erkenntnisse vorliegen.

Die Umsetzung erfordert zudem ein ausgewogenes Verhältnis zwischen Wirksamkeit und praktischen Überlegungen, darunter endokrine Sensitivität, Krankheitslast, Komorbiditäten, zu erwartende Toxizitäten, Patientinnen-Präferenz und Verfügbarkeit der Therapie. Die Hyperglykämie bleibt ein wichtiges unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Hemmung des PI3K-Signalwegs und unterstreicht die Bedeutung der Zusammenarbeit mit Endokrinologen oder Diabetologen zur Überwachung und Behandlung von therapiebedingten Toxizitäten.

Die klinischen Erkenntnisse entwickeln sich oft schneller als der Zugang zu neuen Therapien, und Unterschiede bei der Kostenerstattung und den behördlichen Rahmenbedingungen für zugelassene PI3K-Signalweg-Inhibitoren beeinflussen weiterhin die Implementierung in ganz Europa. Diese regionalen Unterschiede unterstreichen die Notwendigkeit, bei der Entwicklung individualisierter Behandlungspläne die sich abzeichnenden neuen Erkenntnisse mit den lokalen Gegebenheiten in Einklang zu bringen. Medizinisches Fachpersonal kann diese Konzepte mithilfe des dazugehörigen interaktiven klinischen Entscheidungshilfesystems anwenden, das evidenzbasierte Leitlinien für die biomarkergesteuerte Behandlungsauswahl und -sequenzierung bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs bietet.

Im Verlauf dieses Schulungsprogramms zeigten die Ergebnisse einer Teilnehmerbefragung Verbesserungen in der Vertrautheit mit gegen den PI3K/AKT-Signalweg-gerichteten Therapien für HR-positiven/HER2-negativen fortgeschrittenen Brustkrebs. Beispielsweise zeigten die Teilnehmer Fortschritte bei der Identifizierung geeigneter Kandidaten für eine auf den PI3K/AKT-Signalweg gerichtete Therapie (47 % zu Beginn der Studie auf 89 % nach dem Schulungsprogramm), bei der Einbeziehung dieser Wirkstoffe in die Behandlungsplanung (46 % zu Beginn der Studie auf 87 % danach) und beim Verständnis der Rolle von Biomarkern bei der Behandlungsauswahl (82 % zu Beginn der Studie auf 93 % danach). Die Ergebnisse zeigten jedoch auch, dass weiterhin Schulungen zum Umgang mit behandlungsbedingter Hyperglykämie und zum praktischen Nutzen der Zusammenarbeit mit Endokrinologen oder Diabetologen erforderlich sind, wobei gleichzeitig darauf hingewiesen wurde, dass neuere PI3K/AKT-Signalweg-Inhibitoren eine verbesserte Verträglichkeit aufweisen.

Neue Therapien und laufende klinische Studien
Giampaolo Bianchini, MD:
Aktuelle Studien bauen weiterhin auf den PI3K-Inhibitoren der ersten Generation auf. Auf der ASCO-Jahrestagung 2026 präsentierten Forscher positive Ergebnisse der Phase-III-Studie VIKTORIA-1, die zeigten, dass eine Therapie auf Gedatolisib-Basis das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Alpelisib plus Fulvestrant bei Patientinnen mit PIK3CA- mutiertem, HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs nach CDK4/6-Inhibitortherapie verbesserte (medianes PFS: 11,1 Monate mit Gedatolisib plus Palbociclib und Fulvestrant gegenüber 5,6 Monate mit Alpelisib plus Fulvestrant; relatives Risiko: 0,50; 95 % KI: 0,37–0,68; P < 0,0001). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die gezielte Beeinflussung mehrerer Komponenten des PI3K/mTOR-Signalwegs eine weitere therapeutische Strategie mit einem anderen Sicherheitsprofil darstellen könnte. Besonders hervorzuheben ist, dass die FDA Gedatolisib am 14. Juli 2026 in Kombination mit Fulvestrant, mit oder ohne Palbociclib für Erwachsene mit HR-positivem/HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne nachgewiesene PIK3CA-Mutation nach Progression unter oder nach mindestens einer Linie endokriner Therapie im metastasierten Stadium zugelassen hat.

Die klinische Entwicklung schreitet ebenfalls mit allosterischen PI3Kα-Inhibitoren der nächsten Generation voran, die entwickelt wurden, um die Selektivität für mutiertes PI3Kα zu verbessern und die mit Wildtyp PI3Kα–verbundenen Toxizitäten zu reduzieren. In der Phase-I/II-Studie ReDiscover zeigte Zovegalisib in Kombination mit Fulvestrant eine vorläufige Wirksamkeit bei stark vorbehandelten Patientinnen mit PIK3CA-mutiertem, HR-positivem/HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs nach CDK4/6-Inhibitortherapie. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 11,1 Monate, die objektive Ansprechrate (ORR) 43 %. Zu den berichteten Sicherheitsbefunden zählten überwiegend Hyperglykämie Grad 1, keine Hyperglykämie Grad 4 oder 5 und ein behandlungsbedingter Abbruch bei 6,7 % der Patientinnen (NCT05216432). Zovegalisib wird außerdem in der Phase-III-Studie ReDiscover-2 nach Progression unter CDK4/6-Inhibitoren untersucht (NCT06982521). Tersolisib wird in einer Phase-III-Erstlinienstudie bei PIK3CA-mutiertem, HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs untersucht; Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit liegen noch nicht vor (NCT07174336). In der laufenden Phase-III-Studie INAVO123 wird ebenfalls die vorherige Einbeziehung der PI3K-Signalweghemmung mit Inavolisib in Kombination mit einem CDK4/6-Inhibitor und Letrozol bei endokrin-sensitiver, PIK3CA-mutierter Erkrankung getestet (NCT06790693). Zusammengenommen könnten diese Studien dazu beitragen, die Anwendung von Signalweg-gerichteten Therapien in zukünftigen Behandlungsstrategien weiter zu verfeinern.

Cristina Saura Manich, MD, PhD:
Die Zukunft der auf den PI3K/AKT-Signalweg gerichteten Therapie wird wahrscheinlich von vorherigen Biomarker-Tests, klareren Sequenzierungsstrategien und fortlaufenden klinischen Studiendaten abhängen, um zu definieren, welche Patientinnen am meisten von spezifischen, auf den Signalweg gerichteten Ansätzen profitieren. Unser Ziel ist es letztendlich, der richtigen Patientin zum richtigen Zeitpunkt die richtige Therapie zukommen zu lassen, unterstützt durch eine wohl überlegte Abfolge der Behandlungen und die kontinuierliche Teilnahme an klinischen Studien.

Wenden Sie die in diesem Kommentar besprochenen Konzepte an, indem Sie die dazugehörige interaktive Fallstudie bearbeiten, die sich auf die biomarker-gestützte Auswahl, Therapiesequenz und das Management von PI3K/AKT-Signalweg-gerichteten Therapien bei HR-positivem/HER2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs konzentriert.

Was ist Ihre Meinung dazu?
Was halten Sie von der Integration von Therapien, die auf den PI3K/AKT-Signalweg abzielen, in die klinische Routine für Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs? Beantworten Sie die Abstimmungsfrage und hinterlassen Sie einen Kommentar, um an der Diskussion teilzunehmen. Besuchen Sie die Programmseite, um auf zugehörige Ressourcen und weitere Schulungsangebote zu diesem Thema zuzugreifen.

Continue

Poll

1.

Was ist für Sie das größte Hindernis bei der Anwendung einer auf den PI3K/AKT-Signalweg abzielenden Therapie bei geeigneten Patientinnen?

Submit