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ADC anti-TROP2 nei tumori avanzati HR-positivi/HER2-negativi e triplo-negativi: dalla nuova evidenza alla pratica clinica

Clinical Thought
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Released: September 23, 2026

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Esaminare le evidenze fondamentali degli studi di fase III a sostegno dei recenti aggiornamenti delle indicazioni approvate per gli anticorpi farmaco-coniugati (ADC) anti-TROP2 nel carcinoma mammario metastatico HR-positivo/HER2-negativo e triplo-negativo, con particolare attenzione al ruolo dei nuovi dati di efficacia e sicurezza nella scelta del trattamento. Approfondire i criteri adottati dagli esperti per la scelta della terapia in prima linea e nelle linee successive, tenendo conto della possibilità di offire un trattamento contenete immunoterapia e del profilo degli eventi avversi degli ADC diretti contro TROP2 disponibili. Infine, approfondire come monitorare i potenziali eventi avversi che possono limitare la prosecuzione della terapia e come prevenirli e trattarli, integrando allo stesso tempo della terapia, terapiae di supporto finalizzate al miglioramento della qualità di vita. 

Peter Schmid
Peter Schmid, MD, PhD, FRCP
ADC anti-TROP2 nel carcinoma mammario


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Key Takeaways
  • Gli ADCs diretti contro TROP2 hanno un ruolo consolidato nel carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC) e HR-positivo/HER2-negativo metastatico, e sono utilizzati per le attuali indicazioni relative al carcinoma mammario, senza la necessità di valutare l’espressione di TROP2.
  • I dati di fase III degli studi TROPION-Breast02 e ASCENT-03 supportano, rispettivamente, l’uso di datopotamab deruxtecan e sacituzumab govitecan come terapia di prima linea per il TBNC metastatico quando la terapia con inibitori di PD-1/PD-L1 non rappresenta l’opzione terapeutica preferibile.
  • Tra i principali eventi avversi da prevedere e gestire figurano la stomatite, le reazioni avverse oculari e la malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite con datopotamab deruxtecan, e la neutropenia e diarrea con sacituzumab govitecan.

In questo commento, Peter Schmid, MD, PhD, FRCP, esamina in che modo gli anticorpi farmaco-coniugati (ADCs) diretti contro TROP2 stanno cambiando il trattamento del carcinoma mammario triplo-negativo (TNBC) metastatico e del carcinoma mammario positivo per i recettori ormonali (HR) e negativo per la proteina HER2 (HR+/HER2-neg). Il dottor Schmid analizza i dati più importanti degli studi di fase III che supportano il recente ampliamento delle opzioni terapeutiche, le indicazioni attualmente approvate, gli aspetti pratici della scelta e del sequenziamento degli ADC anti-TROP2 e le strategie per prevenire e gestire gli eventi avversi (AE) caratteristici di questi farmaci e rilevanti nella pratica clinica.

Gli ADC anti-TROP2: un ruolo sempre più ampio nel carcinoma mammario metastatico
TROP2 è una glicoproteina della superficie cellulare espressa ad alto livello in molti tumori epiteliali, tra cui il carcinoma mammario, che si è affermata come un importante bersaglio terapeutico per lo sviluppo di ADCs. Gli ADCs diretti contro TROP2 attualmente disponibili combinano un anticorpo anti-TROP2 con un inibitore della topoisomerasi I. Sebbene l’espressione di TROP2 costituisca il razionale biologico alla base dello sviluppo di questi ADCs, le indicazioni nel carcinoma mammario attualmente approvate dalla FDA per sacituzumab govitecan e datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) non prevedono una soglia minima di espressione di TROP2 né un test diagnostico molecolare di accompagnamento per l’identificazione delle pazienti candidabili a questo trattamento.

Il panorama terapeutico degli ADCs diretti contro TROP2 comprende sia il carcinoma mammario TNBC che HR-positivo/HER2-negativo. In particolare, negli Stati Uniti sacituzumab govitecan era già approvato nelle linee successive per malattia metastatica, sia per il carcinoma mammario TNBC che per quello HR-positivo/HER2-negativo. Da giugno 2026 è inoltre disponibile come monoterapia di prima linea per gli adulti con TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico che non sono candidati a una terapia basata su inibitori di PD-1/PD-L1 e, in associazione a pembrolizumab, per il trattamento di prima linea del TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico con espressione della proteina PD-L1 valutata secondo uno score combinato che valuta sia l’espressione su cellule immunitarie che tumorali, e che risulti superiore o uguale a 10 (CPS ≥10), determinato mediante un test approvato dalla FDA. Dato-DXd è approvato per il trattamento del carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo non resecabile o metastatico dopo una precedente linea di terapia endocrina e una linea di chemioterapia per la malattia non resecabile o metastatica e, da maggio 2026, per il trattamento del TNBC non resecabile o metastatico in prima linea, nei casi in cui non sia possibile ricorrere a una terapia con inibitori di PD-1/PD-L1, inclusi quelli con recidiva precoce antro 6 mesi dal termine della terapia adiuvante.

Nell’Unione europea (UE), la monoterapia di prima linea con sacituzumab govitecan o Dato-DXd è autorizzata per i pazienti con TNBC metastatico non eleggibili all’immunoterapia. Per il trattamento di prima linea del TNBC PD-L1-positivo con sacituzumab govitecan più pembrolizumab, il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ha espresso parere positivo nel luglio 2026.

TNBC in prima linea: i dati cardine anticipano l’impiego degli ADC anti-TROP2
Nello studio di fase III TROPION-Breast02, 644 pazienti con TNBC avanzato precedentemente non trattato e non candidabili all’immunoterapia sono stati randomizzati a ricevere Dato-DXd 6 mg/kg ogni 3 settimane oppure una chemioterapia scelta dallo sperimentatore. I due endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata mediante revisione centralizzata indipendente in cieco (BICR), e la sopravvivenza globale (OS). È stato dimostrato che Dato-DXd migliora la PFS mediana (10,8 rispetto a 5,6 mesi; HR: 0,57; IC al 99%: 0,44-0,73; P <0,0001) e l’OS mediana (23,7 rispetto a 18,7 mesi; HR: 0,79; IC al 95,01%: 0,64-0,98; P = 0,029); il tasso di risposta obiettiva (ORR) confermato è stato del 64% rispetto al 30%. Gli EA più comuni includevano stomatite (63%), nausea (48%), alopecia (43%), secchezza oculare (26%) e cheratite (26%); gli EA seri si sono verificati nel 17% dei pazienti e 1 paziente (0,3%) ha sviluppato una malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite fatale. Sulla base di questi risultati, nel maggio 2026 la FDA ha approvato Dato-DXd, successivamente autorizzato anche nell’UE, per il trattamento di prima linea degli adulti con TNBC non resecabile o metastatico ritenuti non idonei a ricevere una terapia contenente inibitori di PD-1/PD-L1.

Lo studio di fase III ASCENT-03 ha valutato sacituzumab govitecan 10 mg/kg per via endovenosa nei Giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 21 giorni rispetto a una chemioterapia scelta dal medico in 558 pazienti con TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico, non precedentemente trattato per malattia metastatica, che non erano candidabili a inibitori di PD-1/PD-L1. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, con una PFS mediana valutata mediante BICR pari a 9,7 rispetto a 6,9 mesi (HR: 0,62; IC al 95%: 0,50-0,77; P <0,001). L’ORR confermato è risultato pari al 48% rispetto al 46%; tuttavia, con sacituzumab govitecan è stata osservata una durata mediana della risposta più lunga (12,2 rispetto a 7,2 mesi). Al momento dell’analisi primaria, i dati di OS non erano ancora maturi, e va segnalato che nel braccio di controllo lo studio offriva il cross-over a sacituzumab govitecan. Gli EA di grado ≥3 si sono verificati nel 66% rispetto al 62% dei pazienti; tra gli eventi di grado ≥3 più frequenti con sacituzumab govitecan figuravano neutropenia (43%) e diarrea (9%). Questi risultati hanno supportato l’approvazione negli Stati Uniti e nell’UE della monoterapia di prima linea per i pazienti non candidabili a terapia contenenente inibitori di PD-1/PD-L1.

Nello studio di fase III ASCENT-04/KEYNOTE-D19, 443 pazienti con TNBC avanzato PD-L1-positivo, non precedentemente trattato per malattia avanzata, sono stati randomizzati a ricevere sacituzumab govitecan in associazione a pembrolizumab oppure chemioterapia in associazione a pembrolizumab. La PFS mediana valutata mediante BICR è stata di 11,2 rispetto a 7,8 mesi (HR: 0,65; IC al 95%: 0,51-0,84; P <0,001), l’ORR è stato del 60% rispetto al 53% e la durata mediana della risposta è stata di 16,5 rispetto a 9,2 mesi; i dati di OS non erano ancora maturi. Gli EA di grado ≥3 si sono verificati rispettivamente nel 71% e nel 70% dei pazienti; il trattamento è stato interrotto a causa di EA rispettivamente nel 12% e nel 31% dei pazienti. Sulla base di questi dati, nel giugno 2026 la FDA ha approvato sacituzumab govitecan in associazione a pembrolizumab per il trattamento di prima linea del TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico con score combinato (CPS) di PD-L1 ≥10, determinato mediante un test autorizzato dalla FDA.

Malattia HR-positiva/HER2-negativa: efficacia e sequenziamento
Gli ADCs anti-TROP2 costituiscono inoltre opzioni terapeutiche consolidate nei pazienti con carcinoma mammario metastatico HR-positivo/HER2-negativo già trattati con una terapia endocrina e chemioterapia. Nello studio di fase III TROPION-Breast01, 732 pazienti con carcinoma mammario inoperabile o metastatico, che avevano manifestato progressione durante la terapia endocrina e ricevuto 1 o 2 precedenti regimi chemioterapici nel contesto della malattia avanzata, sono stati randomizzati a ricevere Dato-DXd oppure una chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Dato-DXd ha migliorato il doppio endpoint primario della PFS valutata mediante BICR (6,9 rispetto a 4,9 mesi; HR: 0,63; IC al 95%: 0,52-0,76; P <0,0001). Nell’analisi finale, la OS mediana è stata di 18,6 rispetto a 18,3 mesi (HR: 1,01; IC al 95%: 0,83-1,22) pertanto non sono emerse differenze statisticamente significative tra i gruppi di trattamento. Questi dati hanno supportato l’approvazione di Dato-DXd da parte della FDA per i pazienti con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo non resecabile o metastatico precedentemente trattato.

Il ruolo di sacituzumab govitecan in una popolazione con carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo più intensamente pretrattata è stato definito dallo studio di fase III TROPiCS-02. Tra i 543 pazienti precedentemente trattati con terapia endocrina, un taxano, un inibitore di CDK4/6 e almeno 2 e massimo 4 linee di chemioterapia per la malattia metastatica, sacituzumab govitecan ha migliorato la PFS mediana rispetto alla chemioterapia con un singolo agente (5,5 rispetto a 4,0 mesi; HR: 0,66; IC al 95%: 0,53-0,83; P = 0,0003) e la OS mediana (14,4 rispetto a 11,2 mesi; HR: 0,79; IC al 95%: 0,65-0,96; P = 0,020).

Nella pratica clinica, l’utilizzo di più ADCs in sequenza deve ovviamente tenere conto della popolazione prevista dall’indicazione approvata, della precedente esposizione ad ADC e chemioterapia, dell’espressione di HER2 e di altri biomarcatori utilizzabili ai fini terapeutici, delle comorbilità, delle tossicità pregresse, dell’andamento della malattia e delle preferenze del paziente.

Differenziare gli ADC anti-TROP2 in base ai profili di tossicità
Per sacituzumab govitecan, la neutropenia e la diarrea sono tra i rischi più significativi e sono entrambi oggetto di un’avvertenza speciale (boxed warning) nelle informazioni per la prescrizione. È importante monitorare periodicamente la conta ematica, sospendere temporaneamente il trattamento al raggiungimento delle soglie specificate per la neutropenia o in caso di febbre neutropenica ed è raccomandato utilizzare una profilassi primaria con G-CSF nei pazienti a maggior rischio di neutropenia febbrile. La neutropenia febbrile può frequentemente richiedere un trattamento anti-infettivo tempestivo. In caso di diarrea, si devono valutare eventuali cause infettive, somministrare liquidi ed elettroliti secondo necessità, iniziare tempestivamente il trattamento con loperamide una volta esclusa un’infezione e, in caso di eventi gravi, occorre sospendere temporaneamente il trattamento o ridurne la dose secondo quanto riportato nelle informazioni per la prescrizione.

Dato-DXd richiede un diverso approccio preventivo. Tra i principali rischi di questo ADC figurano la stomatite/mucosite orale, le reazioni avverse oculari e l’ILD/polmonite. Le attuali informazioni per la prescrizione raccomandano di utilizzare un collutorio contenente corticosteroidi sin dall’inizio del trattamento e indicano di tenere in bocca cubetti di ghiaccio o acqua ghiacciata per tutta la durata dell’infusione. Si consiglia inoltre ai pazienti di utilizzare colliri lubrificanti senza conservanti almeno 4 volte al giorno, secondo necessità, e di evitare le lenti a contatto a meno che non siano prescritte da un oculista e indispensabili. È necessario eseguire un esame oftalmologico completo, comprendente la valutazione dell’acuità visiva, l’esame con lampada a fessura con colorazione alla fluoresceina, la misurazione della pressione intraoculare e l’esame del fondo oculare, all’inizio e al termine del trattamento e secondo indicazione clinica; durante il trattamento, potrebbe essere necessario ripetere la valutazione dell’acuità visiva e l’esame con lampada a fessura ogni 3 cicli. Va valutata l’eventuale presenza di ILD/polmonite qualora compaiano sintomi polmonari nuovi o si aggravino quelli preesistenti; in caso di sospetta ILD/polmonite, si deve sospendere temporaneamente il trattamento e, se viene confermata un’ILD/polmonite di grado ≥2, interromperlo definitivamente e iniziare tempestivamente un trattamento con corticosteroidi sistemici.

Queste differenze cliniche del profilo di tollerabilità degli ADCs possono orientare il processo decisionale condiviso. La presenza di preesistenti patologie gastrointestinali o di una ridotta riserva midollare può richiedere un monitoraggio più intensivo durante il trattamento con sacituzumab govitecan, mentre preesistenti patologie oculari, mucositi ricorrenti o fattori di rischio polmonare possono influire sulla possibilità di impiegare Dato-DXd. Queste considerazioni non costituiscono regole di selezione assolute, ma possono aiutare la pianificazione delle terapie di supporto, la consulenza al paziente e il riconoscimento precoce della tossicità.

ADC anti-TROP2: un panorama in continua evoluzione
Sacituzumab tirumotecan è un altro ADC anti-TROP2 in fase di sviluppo clinico. Nello studio randomizzato di fase III OptiTROP-Breast01, condotto in Cina, 263 pazienti con TNBC localmente recidivante o metastatico precedentemente trattato per la malattia metastatica hanno ricevuto sacituzumab tirumotecan oppure una chemioterapia scelta dal medico. La PFS mediana valutata mediante BICR è stata di 6,7 rispetto a 2,5 mesi (HR: 0,32; IC al 95%: 0,24-0,44; P <0,00001) e all’analisi ad interim predefinita dell’OS, la mediana non è stata raggiunta nel braccio con sacituzumab tirumotecan rispetto a 9,4 mesi (HR: 0,53; IC al 95%: 0,36-0,78; P = 0,0005). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) è stato del 45,4% rispetto al 12,0%, e la durata mediana della risposta è stata di 7,1 rispetto a 3,0 mesi. Ad agosto 2026, sacituzumab tirumotecan non risultava approvato né dalla FDA né dall’EMA per il trattamento del carcinoma mammario. In Cina, tuttavia, è approvato per il TNBC localmente avanzato non resecabile o metastatico dopo ≥2 precedenti terapie sistemiche, di cui ≥1 nel contesto della malattia avanzata/metastatica, nonché per il carcinoma mammario HR-positivo/HER2-negativo non resecabile o metastatico dopo una precedente terapia endocrina e ≥1 linea di chemioterapia nel contesto della malattia avanzata.

Con l’estensione delle indicazioni degli ADC anti-TROP2 alle linee di trattamento iniziali, la scelta terapeutica sarà sempre più influenzata dal sottotipo della malattia, dalle terapie precedenti, dai criteri di approvazione, dal profilo di tossicità atteso, dall’infrastruttura dell’assistenza di supporto e dalla volontà del paziente. Conoscere i dati cardine e le modalità di gestione specifiche di ciascun farmaco sarà fondamentale per integrare queste terapie nel percorso terapeutico, mantenendo disponibili opzioni per le linee successive.

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