Key Takeaways

Principaux points à retenir

• Les inhibiteurs de BTK constituent désormais un élément central du traitement de première ligne du LCM. Ils permettent de mieux contrôler la maladie et de moins recourir à la chimiothérapie intensive avec ASCT chez les sujets jeunes.
• Les combinaisons sans chimiothérapie basées sur les inhibiteurs de BTK sont de plus en plus utilisées dans le traitement de première ligne du LCM et plusieurs options thérapeutiques ciblées et immunologiques sont désormais disponibles dans le cadre des patients ayant une maladie récidivante/réfractaire.
• La gestion efficace des effets indésirables est essentielle pour atténuer et prévenir les toxicités cardiovasculaires, infectieuses et immunitaires associées à l’utilisation à long terme des BTKi et des thérapies ciblées.

Immuno - Chimiothérapie associée à un inhibiteur covalent de BTKi dans le traitement de première ligne du LCM
Le lymphome à cellules du manteau (LCM) est une entité rate de lymphome non hodgkinien, dont la présentation clinique est tantôt indolente, tantôt très agressive. Le LCM est avant tout un lymphome B agressif incurable qui n’est habituellement diagnostiqué qu’à un stade avancé. Le contexte thérapeutique pour les patients atteints de LCM a beaucoup évolué grâce à l’arrivée récente des inhibiteurs covalents de BTK (BTKi) dans les traitements de première ligne. Trois BTKi covalents sont actuellement approuvés aux USA dans les traitements de première ligne du LCM — ibrutinib, acalabrutinib et zanubrutinib — et un BTKi non covalent — pirtobrutinib — est approuvé pour le traitement de la maladie en rechute ou réfractaire. Jusqu’à récemment, l’immuno chimiothérapie (CIT) à forte dose, souvent associée à une dose élevée de cytarabine, suivie d'une greffe autologue de cellules souches (ASCT), était le traitement de première intention standard pour les patients jeunes et en bonne santé physique, tandis que pour les patients plus âgés, la CIT conventionnelle avec des schémas thérapeutiques tels que la bendamustine/rituximab (BR) ou le rituximab associé au cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine (R-CHOP) suivie d’un traitement d’entretien par rituximab constituait le traitement standard initial.

Les résultats de multiples essais de phase III randomisés ont solidement étayé l’intégration de BTKi covalents dans le traitement de première ligne des patients atteints de LCM, en particulier ceux qui sont jeunes et en bonne condition physique. En conséquence, les approches utilisant des BTKi covalents sont devenues la nouvelle référence pour le traitement de première ligne de ces patients. Chez les patients atteints d’un LCM (âgés de 65 ans ou moins) éligibles à une greffe ou biologiquement aptes, l’essai de phase III TRIANGLE a démontré que l’ajout d’ibrutinib à l'induction par CIT améliore considérablement la survie sans rechute et la survie globale (SG). Il est important de noter que l’omission de l’ASCT pendant l’intégration d’ibrutinib au traitement immunothérapeutique en tant que thérapie d’induction, suivie d’une période d’entretien par ibrutinib avec ou sans rituximab, conduisait à des résultats de survie comparables à ceux obtenus avec ibrutinib plus immunothérapie et ASCT. L’immunothérapie plus ibrutinib sans ASCT suivi d’une période d’entretien par ibrutinib avec ou sans rituximab a été associé à une incidence nettement réduite de toxicités hématologiques et d’infections par rapport à une immunochimiothérapie plus ibrutinib et ASCT suivie d’un entretien par ibrutinib avec ou sans rituximab.

Ces études ont permis de placer le traitement d’induction composé d’un inhibiteur de BTK covalent, suivi d’un entretien avec un inhibiteur de BTK covalent, ainsi que du rituximab, comme le traitement de référence actuel pour les jeunes patients en bonne santé, qui sont éligibles pour une greffe, et qui présentent un lymphome à cellules du manteau non traité aux stades II, III ou IV. Bien que l’ajout d’une ASCT puisse toujours être envisagé chez certains patients présentant une maladie à haut risque, tels que ceux présentant une morphologie blastoïde, un score Ki-67 élevé et/ou une mutation TP53 positive, le rôle de l’ASCT dans les soins de routine des patients est en train de diminuer.

Chez les patients âgés de 65 ans et plus et inéligibles à une greffe atteints d’un LCM non traité antérieurement, l’ajout d’un inhibiteur de BTK covalent au BR a également présenté des avantages. L’essai SHINE de phase III randomisé a évalué l’induction par BR avec ou sans ibrutinib, suivie d’un entretien au rituximab avec ou sans ibrutinib, alors que l’essai ECHO de phase III randomisé a étudié une induction par BR avec ou sans acalabrutinib, suivie d’un entretien par rituximab avec ou sans acalabrutinib. Ces deux essais ont démontré des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression (SSP) avec l’ajout de l’inhibiteur de BTK covalent par rapport au BR seul. Toutefois, dans l’essai SHINE, l’ajout d’ibrutinib était associé à une augmentation de la toxicité par rapport au groupe placebo. D’autre part, l’acalabrutinib a été associé à un profil de tolérance plus favorable lors de l’essai ECHO. Il est cependant à noter que ni l’essai SHINE, ni l’essai ECHO n’ont démontré un avantage statistiquement significatif en termes de SG avec l’ajout d’un inhibiteur de BTK covalent aux traitements d’induction et d’entretien, ce qui souligne la nécessité d’équilibrer les gains d’efficacité par rapport à la toxicité associée, aux comorbidités préexistantes et aux préférences du patient avant de sélectionner l’inhibiteur de BTK pour les patients âgés inéligibles à une greffe atteints d’un LCM récemment diagnostiqué qui nécessite un traitement. En fonction des résultats de l’essai ECHO, le traitement par acalabrutinib plus BR a été approuvé par l’Agence européenne des médicaments et par la FDA pour les patients adultes atteints d’un LMC non traité antérieurement et qui sont inéligibles à une greffe autologue des cellules souches hématopoïétiques.

Traitement de première ligne sans chimiothérapie pour le LCM
Les approches de première ligne sans chimiothérapie gagnent également du terrain dans le spectre du LCM, en particulier chez les patients présentant une maladie indolente, les patients âgés ou ceux qui sont atteints de comorbidités préexistantes majeures. Chez les patients présentant un LMC indolent ou à faible risque, une période d’observation après le diagnostic reste appropriée, sans nuire à la survie à long terme. Chez ceux qui ont besoin d’un traitement, les thérapies non chimiothérapeutiques associant un inhibiteur de BTK covalent et un anticorps monoclonal anti-CD20 ont démontré une excellente efficacité dans le contrôle de la maladie lors d’essais cliniques de phase II à bras unique et d’essais de phase III randomisés.

Ces approches sans chimiothérapie sont particulièrement intéressantes pour les patients âgés, chez qui le fait d’éviter la chimiothérapie cytotoxique réduit la toxicité hématologique et préserve les fonctions immunitaires. L’étude clinique randomisée ENRICH, en phase II/III, a évalué l’efficacité de l’association ibrutinib plus rituximab (BR) par rapport à la chimio (CHOP ou bendamustine) plus rituximab (R-CHOP) en tant que thérapie d’induction chez des patients âgés de 60 ans ou plus, présentant un LCM non traité précédemment et nécessitant une prise en charge. Les patients ont reçu du rituximab avec ou sans ibrutinib comme traitement d’entretien. La combinaison ibrutinib plus rituximab a démontré une amélioration statistiquement significative de la SSP par rapport à l’immunothérapie. L’avantage en termes de SSP avec ibrutinib plus rituximab est plus évident encore si on le compare au R-CHOP vs BR. De plus, le BR était associé à une toxicité hématologique moindre et une meilleure qualité de vie par rapport au R-CHOP. Même si le traitement ENRICH n’a pas encore été largement approuvé, cette étude démontre la faisabilité d’un traitement de première ligne sans chimiothérapie chez certains patients atteints de LCM.

Le traitement des patients atteints d’un LCM à haut risque, en particulier ceux présentant des mutations du gène TP53, est un besoin clinique non satisfait. Dans ce sous-groupe de patients, les résultats du traitement par une immuno-chimiothérapie classique restent médiocres et même l’utilisation de doublets basés sur des inhibiteurs de BTK covalent donne des résultats à durée limitée. L’étude de phase II BOVen portait sur l’efficacité et la sécurité du zanubrutinib en combinaison avec l’obinutuzumab et le vénétoclax en tant que traitement de première ligne pour les patients âgés de 65 ans ou plus atteints d’un LCM présentant un mutation TP53 (NCT03824483). Dans cette étude relativement limitée portant sur 25 patients, le taux de réponse global a été de 96 % avec un taux de réponse complète de 88 %. Ces résultats suggèrent que les traitements triples sans chimiothérapie associant un anticorps anti-CD20 à un BTKi covalent et au vénétoclax, un inhibiteur de BCL2, pourraient améliorer les résultats chez les patients atteints d’un LCM présentant une mutation TP53. En conséquence, l’efficacité et l’innocuité de tels schémas posologiques triplets sont de plus en plus étudiées dans le cadre d’essais cliniques, car il est évident que l’orientation future des thérapies de première ligne devrait tendre davantage vers des combinaisons rationnelles, axées sur la biologie de la maladie. L’essai clinique intitulé TrAVeRse à bras unique de phase II examine l’acalabrutinib en association avec le vénétoclax et le rituximab chez des patients souffrant de LCM qui n’ont jamais reçu de traitement auparavant (NCT05951959). L’essai GATE1 à bras unique de phase II en cours examine l’inhibiteur de BTK non covalent pirtobrutinib en association avec rituximab et vénétoclax chez les patients atteints d’un LCM non traité antérieurement (NCT06522386).

Options sans chimiothérapie après une intolérance ou une progression de la maladie traitée par un inhibiteur de BTK covalent
L’utilisation d’un traitement par BTKi covalent à agent unique est devenue le traitement de référence à la suite de l’échec d’un traitement par immuno-chimiothérapie. Ibrutinib, acalabrutinib et zanubrutinib induisent des réponses élevées et chez les patients qui atteignent une réponse complète, celles-ci sont durables. Par rapport à ibrutinib, acalabrutinib et zanubrutinib sont des inhibiteurs de BTK covalents plus sélectifs et sont associés à des taux plus faibles d’événements de fibrillation auriculaire, d’hypertension et d’hémorragie. Le remplacement d’un BTKi covalent par un autre peut être envisagé pour gérer les intolérances tout en conservant le contrôle de la maladie. Il est à noter que l’approbation d’ibrutinib a été volontairement retirée aux États-Unis pour les patients atteints de LCM qui ont déjà reçu ≥1 traitement antérieur.

Pour améliorer les résultats au-delà de ceux d’un BTKi covalent à agent unique dans un contexte de deuxième ligne, ont été etudiés des approches sans chimiothérapie, utilisant par exemple pirtobrutinib en monothérapie, ibrutinib plus vénétoclax, lénalidomide plus rituximab, des combinaisons basées sur vénétoclax, la thérapie par cellules CAR-T et des anticorps bispécifiques. L’essai AIM de phase II portant sur ibrutinib plus vénétoclax a démontré des réponses durables à long terme chez des patients atteints de LCM récidivant ou réfractaire (R/R). Dans l’essai SYMPATICO de phase III randomisé portant sur ibrutinib avec ou sans vénétoclax chez les patients atteints de LCM et ayant reçu 1 à 5 lignes de traitement antérieures, la combinaison a démontré une SSP supérieure à celle obtenue avec ibrutinib, malgré une toxicité accrue et l’absence de bénéfices clairs en termes de SG à ce jour. Le lénalidomide plus rituximab est efficace chez les patients atteints de LCM R/R ; toutefois, un niveau faible de Ki-67 (< 50 %) et un nombre limité de thérapies antérieures (< 2) sont associés à de meilleurs résultats en termes de SSP. Les associations à base de vénétoclax offrent également des options supplémentaires sans chimiothérapie aux patients précédemment traités par un inhibiteur de BTKi covalent, bien que le traitement des maladies présentant une mutation TP53 reste une gageure.

En général, une rechute après une thérapie continue par inhibiteur de BTK covalent représente un point d’inflexion critique qui a été transformé par les thérapies cellulaires et visant de nouvelles cibles. Le traitement par cellules CAR-T anti-CD19 induit des rémissions profondes et durables chez les patients lourdement prétraités, y compris ceux qui ont été précédemment exposés à un inhibiteur de BTK covalent, même si cela est associé à un nombre important de toxicités aiguës. Le pirtobrutinib constitue une option par voie orale efficace et bien tolérée pour les patients qui ont précédemment reçu un inhibiteur de BTK covalent, en particulier ceux qui ne sont pas éligibles à la thérapie par cellules CAR-T et il peut également être envisagé comme traitement relais avant une thérapie cellulaire. Enfin, les anticorps bispécifiques comme le glofitamab et les dégradeurs de BTK comme le bexobrutideg, sont actuellement à l’étude pour le LCM et pourraient étendre davantage l’arsenal de traitements sans chimiothérapie dans le contexte du LCM R/R. Ces catégories de médicaments en évolution sont très susceptibles de remodeler davantage le paysage du LMC R/R. 

Gestion des effets indésirables liés au traitement
Tous les traitements anticancéreux sont associés à des effets indésirables (EI), certains étant plus toxiques que d’autres. Bien que le contexte thérapeutique continue de s’éloigner de la chimiothérapie cytotoxique pour progresser vers des thérapies ciblées et des traitements immunologiques, la gestion proactive de la toxicité demeure essentielle. En ce qui concerne les inhibiteurs covalents de BTK, les toxicités cardiaques (fibrillation auriculaire, hypertension), le risque d’hémorragie, les infections et les EI gastro-intestinaux sont des préoccupations majeures. En conséquence, une évaluation cardiovasculaire initiale, un examen attentif des traitements anticoagulants ou antiplaquettaires concomitants et une surveillance régulière sont recommandés. L’interruption du traitement, la réduction de la dose ou le passage de l’inhibiteur de BTK covalent de première génération ibrutinib à un BTKi covalent de deuxième génération (acalabrutinib ou zanubrutinib) peut aider à atténuer la plupart des EI sans compromettre l’efficacité. Le risque d’infection justifie une vaccination, une prophylaxie antivirale, le cas échéant, et une vigilance chez les patients préalablement exposés à la bendamustine ou à une thérapie prolongée par BTKi. Les schémas posologiques contenant du vénétoclax doivent donner lieu à une surveillance du risque de syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients dont la charge de morbidité est élevée. L’administration de vénétoclax nécessite une augmentation progressive de la dose, une surveillance des analyses de laboratoire et des mesures prophylactiques. Les thérapies basées sur le lénalidomide requièrent une thromboprophylaxie et une surveillance attentive des cytopénies et des éruptions cutanées. La thérapie par cellules CAR-T introduit des toxicités aiguës distinctes, notamment le syndrome de libération de cytokines et le syndrome de neurotoxicité associé aux cellules immunitaires effectrices, ainsi que des cytopénies prolongées et une hypogammaglobulinémie. La gestion de ces effets indésirables nécessite la participation de centres spécialisés, une évaluation standardisée, une intervention précoce avec du tocilizumab et/ou des corticostéroïdes, ainsi qu’une prophylaxie de longue durée contre les infections avec traitement substitutif par immunoglobulines lorsque c’est indiqué. Dans tous les contextes thérapeutiques liés au LCM, les soins de soutien — notamment le soutien par facteurs de croissance, la prophylaxie antimicrobienne, la vaccination et le suivi structuré à long terme — sont essentiels pour optimiser les résultats thérapeutiques et la qualité de vie dans un paradigme thérapeutique de plus en plus chronique. 

Conclusions générales
En résumé, les stratégies basées sur des inhibiteurs de BTK sont devenues incontournables dans le traitement du LCM en première ligne comme dans le contexte d’une maladie R/R, car elles offrent des options plus efficaces et moins dépendantes de la chimiothérapie pour différents groupes d’âge et niveaux de condition physique. Les schémas posologiques sans chimiothérapie sont de plus en plus réalisables, notamment chez les patients plus âgés et après une progression de la maladie après un traitement de première ligne. Même chez les patients atteints d’une maladie à haut risque, les combinaisons à base de BTKi avec des agents ciblant les voies de signalisation complémentaires donnent des résultats prometteurs. À mesure que les résultats en termes de survie progressent et que des options ciblées sans chimiothérapie deviennent disponibles, la gestion proactive et méticuleuse des effets indésirables liés au traitement et des problèmes de qualité de vie occupe désormais une place centrale dans la prestation de soins de haute qualité pour le LCM. 

Vos réflexions
Quelles sont vos questions et vos difficultés liées à l’utilisation de BTKi covalents dans la gestion de vos patients atteints de LCM non traité antérieurement ou R/R ? Répondez à notre sondage et ajoutez un commentaire ou une question.

De même, avec l’évolution et la complexité croissante des options de traitement pour les patients atteints de LCM, quatre de mes collègues experts et moi-même, issus de différents pays d’Europe, sommes en train de mettre à jour un outil interactif d’aide à la décision pour le LCM qui vous permet de saisir les caractéristiques spécifiques de vos patients atteints de LCM et de consulter nos recommandations thérapeutiques pour la même combinaison de caractéristiques, en tenant compte des données actuellement disponibles. Ne manquez pas de revenir et de consulter le site pour bénéficier de cet outil afin d’obtenir des informations concernant le traitement de vos patients atteints de LCM.