È ormai riconosciuto che le malattie cardio-reno-metaboliche (CRM) sono strettamente correlate tra loro. Innanzitutto, lo scompenso cardiaco (HF) e la malattia renale cronica (CKD) hanno in comune numerosi fattori di rischio, tra cui l'ipertensione e il diabete. Inoltre, lo scompenso cardiaco può favorire l'insorgenza e il peggioramento della malattia renale cronica, e, reciprocamente, quest'ultima può contribuire alla progressione dello scompenso cardiaco. Il rischio è bidirezionale, determinando un'accelerazione reciproca della progressione della malattia. Ad esempio, nello scompenso cardiaco si verificano sovraccarico di volume e aumento della pressione di riempimento, condizioni che riducono il flusso sanguigno renale e attivano il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) favorendo ritenzione idrica progressiva e danno renale di natura ischemica. A sua volta, la malattia renale cronica contribuisce al danno cardiovascolare attraverso processi infiammatori e di rimodellamento negativo dei vasi sanguigni e del miocardio, determinando l'attivazione del sistema nervoso simpatico e del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), oltre a favorire anemia, uremia, calcificazioni valvolari e vascolari e un incremento della fibrosi.

La disregolazione dell'aldosterone nelle malattie cardio-reno-metaboliche
L'attivazione di molteplici sistemi neuro-ormonali costituisce un elemento chiave nella progressione sia dello scompenso cardiaco sia della malattia renale cronica. Questi comprendono il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), il sistema dell'arginina-vasopressina e il sistema nervoso simpatico. Tra questi, l'attivazione del RAAS ricopre un ruolo centrale nella fisiopatologia dello scompenso cardiaco, in quanto rappresenta il principale meccanismo responsabile della secrezione di aldosterone. L'angiotensina II attiva l'aldosterone sintasi, promuovendo così la sintesi di aldosterone. A sua volta, l'aldosterone promuove il riassorbimento di sodio, l'escrezione di potassio e l'aumento della pressione arteriosa secondario all'espansione del volume intravascolare.

Va notato che l'aldosterone agisce attraverso meccanismi sia genomici sia non genomici. Gli effetti genomici dell'aldosterone sulla regolazione dell'espressione genica si realizzano attraverso l'attivazione del recettore mineralcorticoide a livello nucleare. Gli effetti non genomici dell'aldosterone includono risposte vascolari rapide, mediate sia dal recettore mineralcorticoide sia da meccanismi indipendenti da esso.

Un eccesso di aldosterone esercita effetti tossici su numerosi organi e apparati. Nel tessuto adiposo, l'eccesso di aldosterone favorisce l'accumulo adiposo, l'attivazione di processi infiammatori e la comparsa di resistenza all'insulina. Gli effetti genomici e non genomici a livello cardiaco includono la promozione della fibrosi, il rimodellamento vascolare sfavorevole, come l'ipertrofia ventricolare sinistra, l'aumento della rigidità miocardica, l'insorgenza di aritmie e il sovraccarico di volume; tutti elementi che contribuiscono allo sviluppo di scompenso cardiaco, aterosclerosi e aumento del rischio di infarto miocardico. Nei reni, l'eccesso di aldosterone può compromettere la barriera glomerulare di filtrazione, determinando un aumento di albuminuria, creatinina e iperfiltrazione, con il possibile sviluppo di insufficienza renale. Anche nel cervello, l'eccesso di aldosterone danneggia la vascolatura cerebrale, incrementando il rischio di ictus. Questo accade poiché il recettore mineralcorticoide è presente in tutto il cervello, sia a livello neuronale sia vascolare. Nelle arterie cerebrali, l'eccesso di aldosterone promuove stress ossidativo, infiammazione e disfunzione endoteliale.

Di conseguenza, concentrazioni elevate di aldosterone esercitano effetti deleteri su diversi organi, motivo per cui la modulazione della sua attività rappresenta un approccio terapeutico centrale nella prevenzione e nella gestione dello scompenso cardiaco e della malattia renale cronica.

Implementazione delle linee guida AHA (American Heart Association) e KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)
Nella gestione dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta (HFrEF), definito da una frazione di eiezione pari o inferiore al 40%, sono stati individuati quattro pilastri della terapia medica basata sulle linee guida (GDMT), ciascuno supportato da una raccomandazione di classe I. Essi comprendono gli ARNI ([ACE] inibitori del recettore dell'angiotensina e della neprilisina) - considerati la prima scelta; in caso di controindicazioni, intolleranza o impossibilità di accesso agli ARNI, è possibile ricorrere agli ACE-inibitori o ai bloccanti [ARBs]del recettore dell'angiotensina - i beta-bloccanti, gli antagonisti del recettore mineralcorticoide (MRA) e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2). Avviare tempestivamente questa terapia quadrupla costituisce la massima priorità terapeutica nei pazienti con HFrEF, poiché qualsiasi ritardo nell'avvio di uno o più farmaci comporta un aumento del rischio clinico. Gli operatori sanitari dovrebbero avviare quanto prima tutte e quattro le terapie, idealmente in modo concomitante, poiché la combinazione dei quattro pilastri comporta un chiaro beneficio clinico. I dati di modellizzazione provenienti da studi clinici mostrano che la terapia quadrupla, rispetto alla sola terapia con ACE-inibitore, si associa a una riduzione del 64% del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per scompenso cardiaco.

Al contrario, le raccomandazioni delle linee guida per lo scompenso cardiaco con frazione di eiezione lievemente ridotta (HFmrEF, 41–49%) e per quello con frazione di eiezione preservata (HFpEF, ≥50%) risultano meno definite rispetto a quelle relative all'HFrEF. Ciò è in parte attribuibile alla precedente mancanza di evidenze di elevata qualità a supporto delle diverse classi terapeutiche. Al momento della pubblicazione delle linee guida 2022 dell'American Heart Association, dell'American College of Cardiology e dell'Heart Failure Society of America, EMPEROR-Preserved costituiva l'unico studio completato che avesse valutato l'impiego di un inibitore SGLT2 nell'HFpEF. Lo studio ha evidenziato che empagliflozin conferisce benefici nei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico e frazione di eiezione ≥40%. Di conseguenza, gli inibitori SGLT2 sono attualmente raccomandati con una indicazione di classe IIa per il trattamento di HFmrEF e HFpEF.

Dopo la pubblicazione delle linee guida sullo scompenso cardiaco del 2022, un secondo studio, DELIVER, che valutava dapagliflozin, ha confermato i benefici della terapia con inibitori SGLT2 nell'HFpEF. Grazie a questi dati supplementari, è prevedibile che gli inibitori SGLT2 ottengano raccomandazioni molto più solide nelle prossime linee guida. Nel 2023, le linee guida della European Society of Cardiology sono state aggiornate per prevedere una raccomandazione di classe I sull'impiego degli inibitori SGLT2 in HFmrEF e HFpEF.

Recentemente, finerenone, un antagonista del recettore mineralcorticoide non steroideo, ha ottenuto l'approvazione della FDA per la riduzione del rischio di morte cardiovascolare, di ospedalizzazione per scompenso cardiaco e di visite urgenti per HF negli adulti con frazione di eiezione pari o superiore al 40%. Tale approvazione si basa sui risultati dello studio FINEARTS-HF, che ha fornito evidenze di elevata qualità a supporto dell'impiego della finerenone in questa popolazione. Negli Stati Uniti resta da determinare in che modo tale evidenza influenzerà il prossimo aggiornamento delle linee guida; nel frattempo, altre realtà, quali iCARDIO Alliance e le linee guida della Japanese Circulation Society/Japanese Heart Failure Society, hanno già integrato la finerenone nelle raccomandazioni per HFmrEF e/o HFpEF.

Nei pazienti con obesità e HFpEF, sono stati effettuati tre studi di dimensioni relativamente contenute per esaminare l'efficacia della terapia a base di incretine. I programmi STEP-HFpEF e lo studio SUMMIT hanno evidenziato che le terapie basate sulle incretine (quali semaglutide e tirzepatide) migliorano la qualità di vita dei pazienti, mentre la tirzepatide è risultata associata a una riduzione degli episodi di peggioramento dello scompenso cardiaco. Sebbene i risultati siano incoraggianti, sono necessari studi più ampi e con un follow-up prolungato per stabilire con maggiore certezza se la terapia a base di incretine debba essere considerata un pilastro nella gestione dello scompenso cardiaco. Al momento, semaglutide e tirzepatide non dispongono di un'indicazione specifica per l'HFpEF approvata dalla FDA.

Si va probabilmente verso un approccio a pilastri anche per HFmrEF e HFpEF, analogo a quello adottato per HFrEF, che promuova l'avvio simultaneo o comunque rapido della terapia combinata, evitando ritardi non necessari.

Infine, le linee guida KDIGO 2024 suggeriscono di adottare la terapia combinata nei pazienti con CKD, evidenziando ACE-inibitori o ARB e inibitori SGLT2 come trattamento di prima linea per la maggior parte dei pazienti, con l'obiettivo di rallentare la progressione della malattia. Nei pazienti con CKD, diabete e albuminuria, le linee guida raccomandano (livello 2a) l'aggiunta di un antagonista del recettore mineralcorticoide non steroideo, quale finerenone, alla massima dose tollerata di ACE-inibitore o ARB. si basa su solide evidenze provenienti da due ampi studi sugli esiti cardiorenali, inclusi nell'analisi combinata FIDELITY sul finerenone. Successivamente, lo studio FLOW 2024, condotto in pazienti con malattia renale diabetica e albuminuria, ha evidenziato significativi benefici renali e cardiovascolari; il suo impiego in questa popolazione è stato raccomandato in un commento KDIGO del 2025. Gli studi hanno fornito evidenze solide dei benefici cardiorenali associati alla terapia con MRA non steroidei e agonisti del recettore GLP-1, suggerendo il loro potenziale ruolo quali ulteriori pilastri terapeutici nei pazienti con malattia renale diabetica, in combinazione con ACE-inibitori/ARB e inibitori SGLT2.

Strategie per l'avvio della terapia combinata
È essenziale che gli operatori sanitari adottino strategie basate sulla valutazione individuale del rischio, coinvolgendo i pazienti in un processo decisionale condiviso riguardo ai rischi cardiovascolari (quali scompenso cardiaco e malattie aterosclerotiche) e renali, nonché alle strategie più efficaci per ridurli. Gli operatori sanitari dovrebbero inoltre discutere in modo proattivo i potenziali effetti avversi delle terapie proposte e illustrare le modalità più appropriate per gestirli. I team multidisciplinari possono supportare gli operatori sanitari nell'ottimizzazione degli esiti clinici e nella gestione delle criticità, favorendo una comunicazione più efficace, una migliore educazione del paziente e la semplificazione dei percorsi terapeutici. Lo sviluppo di cliniche cardiometaboliche e di strutture sanitarie intermedie dedicate allo scompenso cardiaco può favorire ulteriormente l'integrazione di un approccio multidisciplinare nella gestione dei pazienti.

Tornando alla stratificazione del rischio, questa è di cruciale importanza. Per quanto riguarda la CKD, è necessario somministrare a tutti i pazienti i quattro pilastri terapeutici, seguendo lo stesso approccio illustrato per l'HFrEF? È necessario effettuare una stratificazione del rischio per individuare i pazienti con più elevato rischio cardiovascolare o renale, avvalendosi di strumenti validati quali il Kidney Failure Risk Equation e il calcolatore PREVENT. Gli operatori sanitari dovrebbero servirsi di questi strumenti per riconoscere i pazienti a rischio più elevato e modulare l'intensità della terapia in base alle loro necessità. È indispensabile adottare una rapida implementazione della GDMT basata sul profilo di rischio nei pazienti con differenti livelli di rischio di complicanze correlate alla CKD.

Evoluzione dei pilastri terapeutici nella malattia renale cronica
Qual è il vantaggio di utilizzare i pilastri terapeutici per lo scompenso cardiaco e la malattia renale cronica? È importante sottolineare che ciascun farmaco appartenente a queste quattro classi ha dimostrato, singolarmente, benefici cardiorenali. Di conseguenza, l'uso combinato di queste classi di farmaci può fornire effetti benefici additivi.

Lo studio CONFIDENCE ha incluso pazienti con CKD, albuminuria e diabete mellito di tipo 2. I risultati hanno mostrato che la combinazione di empagliflozin e finerenone riduce l'albuminuria in misura significativamente maggiore rispetto a ciascun farmaco utilizzato singolarmente. Pertanto, i pazienti potrebbero trarre vantaggi superiori dall'uso combinato di queste terapie. Va notato che questa combinazione è attualmente oggetto di valutazione nello scompenso cardiaco nello studio in corso CONFIRMATION.

Oltre a un potenziale incremento della protezione cardiovascolare, la terapia combinata potrebbe offrire una migliore tollerabilità. Per esempio, l'impiego di inibitori SGLT2 in combinazione con un RAAS inibitore comporta una diminuzione del rischio di iperkaliemia. Analogo beneficio si osserva aggiungendo un inibitore SGLT2 a un MRA, sia esso steroideo o non steroideo. Rimane comunque fondamentale che gli operatori sanitari monitorino i livelli di potassio nei pazienti trattati con un MRA, sebbene l'aggiunta di un inibitore SGLT2 possa contribuire a ridurre il rischio di iperkaliemia.

L'efficacia di questi "pilastri" risulta meno chiara nei casi di CKD non diabetica. La questione dovrebbe risolversi presto grazie agli studi in corso che stanno valutando MRA non steroidei e antagonisti del recettore dell'endotelina in pazienti con CKD senza diabete di tipo 2.

Integrazione di terapie innovative nella pratica clinica
È fondamentale che i professionisti sanitari utilizzino un approccio integrato e multidisciplinare nella gestione dei pazienti con CKD e scompenso cardiaco. Questo approccio assicurerà la continuità assistenziale e favorirà migliori esiti clinici, tenendo conto della stretta interconnessione delle malattie cardio-reno-metaboliche. Questi pazienti non presentano semplicemente diabete di tipo 2, scompenso cardiaco o CKD in forma isolata: queste malattie si sovrappongono in modo significativo.

Questo approccio collaborativo, fondato sul lavoro di squadra, può comprendere la partecipazione di medicina di base, cardiologia, nefrologia, endocrinologia e/o epatologia. Tra gli altri membri essenziali del team figurano infermieri, dietisti registrati, farmacisti e specialisti nelle autorizzazioni preventive, che possono facilitare l'approvazione dei trattamenti per i pazienti. Si tratta di un'assistenza che richiede l'impegno di tutto il team.

È necessario un chiaro invito all'azione per incoraggiare gli operatori sanitari ad ampliare l'adozione della terapia medica guidata dalle linee guida (GDMT). In particolare, l'adozione è ancora limitata nei contesti di CKD, HFmrEF e HFpEF. Gli operatori sanitari dovrebbero considerare questo approccio alla stessa stregua dell'avvio rapido e combinato della terapia, come ormai pratica consolidata nell'HFrEF.

Nel caso della CKD, dovrebbero adattare il trattamento al fenotipo specifico del paziente. È presente albuminuria? È presente il diabete? Qual è il loro rischio globale di progressione della malattia renale o di insorgenza di scompenso cardiaco o malattia cardiovascolare aterosclerotica?

In qualità di cardiologo, raccomando a tutti i colleghi di valutare il rapporto albumina/creatinina urinaria (UACR) in tutti i pazienti. Il diabete e l'ipertensione rappresentano i principali fattori di rischio per la CKD e costituiscono la maggior parte dei pazienti che gestiamo nella pratica cardiologica. Non possiamo identificare né gestire la CKD se non la rileviamo in modo sistematico. Non possiamo trattare ciò che non misuriamo. Esorto tutti i cardiologi a valutare il rapporto albumina/creatinina urinaria (UACR) nei propri pazienti, poiché i soggetti con CKD presentano un rischio di mortalità cardiovascolare superiore rispetto a quello associato alla sola insufficienza renale terminale. Per questo motivo spetta a cardiologi come me adottare strategie di prevenzione cardiovascolare nei pazienti con CKD, con l'obiettivo di prevenire il primo episodio di scompenso cardiaco o un evento clinico di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). E naturalmente, dovremmo ricorrere al trattamento per evitare che la malattia progredisca ulteriormente nei pazienti con CVD già presente.

In collaborazione con i colleghi di medicina generale, i cardiologi devono assumere un ruolo guida nell'applicare la GDMT a beneficio di cuore e reni.